“El biofísico, el bioquímico y el químico sintético están sentados junto con el experto en computación…”

Matchmaking molecular para el Descubrimiento de Medicamentos

Desde el procesamiento de imágenes, modelado en 3D, algoritmos de búsqueda, la informática y las ciencias de la computación ayudan a mejorar el descubrimiento de nuevas medicinas

Still from a video clip produced by the Computational Visualization Center at The University of Texas at Austin showing biomolecular machines manufacturing proteins. [Click image to see entire animation.]

Durante milenios, la humanidad ha descubierto nuevos medicamentos a través de conjeturas o de un golpe de suerte. Pero con la proliferación de la informática avanzada, un nuevo paradigma ha surgido por el que se pueden encontrar dianas terapéuticas mediante la simulación y el modelado.

Chandrajit Bajaj, profesor de ciencias de la computación en la Universidad de Texas en Austin ha participado plenamente en estas actividades desde hace más de 20 años. Silla de Matemática Computacional y Aplicada en la visualización y el director del Centro de Visualización Computacional en el Instituto de la UT de Ingeniería Computacional y Ciencias (CIEM), a lo largo de su carrera Bajaj ha atacado sistemáticamente a cada paso del proceso de descubrimiento de fármacos, la mejora de la velocidad y la precisión de los algoritmos involucrados en el descubrimiento de fármacos computacional. La investigación ha sido patrocinada por el Instituto Nacional de Salud, la Fundación Nacional de Ciencias y el Instituto de Texas y Desarrollo de Medicamentos de diagnóstico.

Una combinación de modelado, simulación, análisis y visualización, el proceso se lleva a cabo a través de la aplicación de expertos de los algoritmos biofísicos y los de alto rendimiento de procesamiento paralelo de las supercomputadoras de Texas Advanced Computing Center (TACC).

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“Los ordenadores son una buena manera de acelerar el proceso de diseño de fármacos”, dijo Bajaj. “Se necesitan 10 años para la prueba de una droga, y mil millones de dólares o más. Por lo tanto el descubrimiento de fármacos de cálculo no es sólo ahorrar tiempo, pero la economía se dice que esta es la forma en que se debe seguir.”

Estudios recientes sugieren que [el costo y el tiempo requerido para pasar de la fase de descubrimiento a la entrega está creciendo, con un menor número de medicamentos aprobados por la FDA por mil millones de dólares que se gastan. Estos resultados destacan la necesidad de métodos más rápidos y más baratos.]

El trabajo de descubrimiento de una droga nueva y revolucionaria comienza con un análisis cuidadoso de los virus, una bacteria o mutación que causa la enfermedad. Al disparar potentes rayos X a través de una muestra, microscopios electrónicos crean imágenes a escala nanométrica de las moléculas relevantes en condiciones casi naturales. Las imágenes que surgen de estos microscopios son un desastre moteado, sin embargo, y debe ser limpiado de forma considerable a ser útil.

Combine 100.000 de estas imágenes de limpiar y tiene un modelo tridimensional que puedo decir acerca de la estructura de la molécula que está explorando. La estructura es una característica importante para el descubrimiento de fármacos, ya que refleja la forma de las moléculas relevantes, y la complementariedad de la forma – el grado en que dos moléculas encajan entre sí – es un factor importante en si si un medicamento se adhiere: el primer paso hacia el cumplimiento de su misión. Cuando se hace correctamente, el modelo 3D permite entender, identificar y evaluar posibles sitios de unión sobre un virus.

“Lo bueno de la proyección de electrones es que se puede construir modelos volumétricos, por lo que no sólo se puede construir un modelo de superficie desde el exterior, sino que también incluyen la información que está dentro”, dijo Bajaj.

Como consecuencia de las mejoras en la reconstrucción de la imagen y los algoritmos de modelado, Bajaj y sus colaboradores ahora pueden identificar estructuras secundarias de las moléculas, como las cadenas laterales individuales – extremidades flexibles pero cruciales que se extienden desde la columna central de la molécula. Este nivel de detalle es necesario para predecir con precisión el carácter vinculante.

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Un artículo reciente de Bajaj, Samrat Goswami (Exa Corporation), y Qin Zhang (UT Austin) en la edición de febrero de 2012 de la Revista de Biología Estructural mostró que los algoritmos fueron capaces de detectar las estructuras secundarias (alfa-hélices y hojas beta de ) de las proteínas a través de intermedia (6-10 Å) y gruesa (10-15 a) La resolución 3D mapas reconstruido principalmente de partículas de un solo crio-microscopía electrónica.

Una vez que la estructura de una molécula diana ha sido determinada, entonces es necesario poner a prueba los compuestos potenciales de la droga para ver si alguno de ellos podría encajar en un sitio de unión. En el caso del virus del VIH, como se estudió por Bajaj, el objetivo es encontrar una molécula que pueda unirse a un lugar específico en la superficie del virus y la señal para el virus que ha llegado a su destino. En lugar de la inyección de su material genético en una célula huésped, el potencial de la droga podría inducir el virus a derramar su contenido en el medio extracelular, donde no se haría ningún daño.

Pero en un mundo de posibles compuestos, ¿cómo puede un científico encontrar a la molécula de la droga que podría coincidir y unirse a la región de destino?

Durante la última década, los científicos informáticos han encontrado maneras más rápidas para buscar las cosas que usan computadoras. Llamémosle el “Googlization” de la investigación. Bajaj ha tomado estas ideas y las ha aplicado al problema de la detección de drogas de destino. En lugar de utilizar algoritmos de búsqueda para encontrar la cafetería más cercana, Bajaj y su equipo de investigación  utilizan para crear una lista ordenada de objetivos basados ​​en las energías de enlace y las dinámicas bioquímicas cuando dos moléculas entran en contacto, lo que indica los compuestos más compatibles.

Las moléculas con la clasificación más alta después se visualizó por Bajaj y analizado para revelar que los algoritmos han trabajado y donde se puede mejorar.

“Nosotros no sólo cuantificamos la exactitud, sino también los errores que hacemos”, explicó Bajaj. “Sin saber la causa del error, ¿cómo se puede volver atrás y mejorar su modelo?”

Para hacer las cosas más difíciles, los investigadores deben asegurarse de que los compuestos de interés no se unen a otras moléculas biológicas vitales, ya que pueden ocasionar efectos secundarios graves. El gran número de posibles combinaciones y configuraciones perturba la mente. Sin embargo, como hardware y los algoritmos de mejorar, estos problemas se están convirtiendo en dóciles.

Bajaj utiliza prácticamente todos los sistemas en el ecosistema computacional TACC para resolver estos problemas, incluyendo Ranger y Lonestar (alta TACC de los sistemas de computación de alto rendimiento), Longhorn (sistema de visualización remota TACC) y Stallion (la súper alta resolución de la pantalla en mosaico en el Laboratorio de Visualización TACC o ACES ).

“Tenemos la bendición de la UT Austin con tener todos estos equipos de alto rendimiento y de la organización TACC, ya que sin ellos no podríamos avanzar”, dijo Bajaj.

La utilización de ambos métodos de la CPU y la GPU-basado, y mapeo de procesos diferentes para diferentes arquitecturas para acelerar el cálculo, Bajaj y su equipo han mejorado la resolución y la precisión de los modelos de droga enormemente. Asimismo, han acelerado la búsqueda de atraque en un orden de magnitud. “Lo que solía tardar meses está tomando unos días”, dijo.

Según J. Tinsley Oden, director del Instituto de Ingeniería Computacional y Ciencias de la Universidad de Texas en Austin, la investigación Bajaj tiene el potencial para transformar la forma en que funciona el proceso de descubrimiento de fármacos.

“El trabajo revolucionario del Dr. Bajaj  en el equipo de modelado de los mecanismos increíblemente complejos de centrales para el diseño, el comportamiento y la entrega de medicamentos para combatir las enfermedades infecciosas es un testimonio de la potencia del modelado y la simulación de computadora moderna, computación de alto rendimiento, visualización por ordenador, y Bajaj tiene habilidades especiales y conocimiento profundo de modelado de informática y los procesos biológicos involucrados en la administración de fármacos “, dijo.

El descubrimiento de fármacos Computacionales es un tema candente en los centros de investigación académica y la industria. Como presidente de una sección de estudio de los Institutos Nacionales de Salud, Bajaj habla a menudo con individuos de la industria farmacéutica sobre los cambios en el campo.

“Cada vez más, se están moviendo en la arena de detección de drogas de cálculo, y más y más de equipos de personas que trabajan juntas”, dijo Bajaj. “El biofísico, el bioquímico y el químico sintético están sentados junto con el experto en computación, y dicen que les está dando pistas sobre lo que deben hacer a continuación.”

Fuente: TACC